Abstract
Uterine fibroids can have a significant economic impact on the National Healthcare Service and on Society overall (absenteeism and disability). Women with uterine fibroids have higher use of medical services and procedures. The management and treatment of uterine fibroids thence imposes a burden on the existing National Healthcare Service and it is important to understand the economic implications between treatment options and key cost drivers. Our analysis is limited to describe the disease management and pharmacological costs of uterine fibroids. Our focus is on clinical data, therapeutic options, treatment costs and unmet needs (therapeutic diagnostic path). Knowledge of these aspects can be a useful tool for the clinician in order to select the most effective treatment in clinical practice, tailored on patients' characteristics.
Il fibroma uterino
Il fibroma uterino (o mioma uterino) è la neoplasia pelvica benigna che con maggiore frequenza interessa l'apparato genitale femminile (1). Secondo un recente studio che ne ha valutato il “burden of disease”, la prevalenza (casi diagnosticati) in Italia del fibroma uterino si attesterebbe attorno al 23,6% delle donne in età fertile (2). Questa patologia è spesso asintomatica (50% dei casi) (3). Quando sintomatica, la sintomatologia che più frequentemente si manifesta è l'Abnormal Uterine Bleeding (o menorragia) (4). Oltre a ciò si possono riscontrare altri sintomi, quali dolore pelvico/addominale, stipsi e senso di compressione (5, 6).
Il fibroma uterino viene generalmente classificato in base alla sua localizzazione in i) sottomucoso (quando deforma il contorno della cavità uterina), ii) intramurale (quando si sviluppa interamente nello spessore della parete uterina), iii) sottosieroso (quando è situato vicino alla parete esterna dell'utero o sporge da essa) e iv) peduncolato (quando è fissato all'utero mediante un peduncolo) (6) (Fig. 1). La diagnosi si basa prevalentemente sull'ecografia transaddominale e transvaginale, valutando l'aumento del volume, la distorsione dei contorni e il cambiamento della struttura uterina.
Fibroma uterino: classificazione.
La relazione tra fibroma e infertilità è tutt'ora oggetto di ampio dibattito; si stima, nonostante i dati in letteratura siano pochi, che da soli i fibromi siano responsabili soltanto del 3% dei casi di infertilità (7). Anche l'interferenza del fibroma sulla gravidanza sembrerebbe essere bassa. Infatti, uno studio retrospettivo condotto su 12.708 pazienti gravide ha evidenziato come il peso fetale e il parto pretermine non siano stati modificati dalla presenza di fibromi (8). In alcuni casi i fibromi potrebbero aumentare l'incidenza di parti cesarei e/o le emorragie post partum (8). È inoltre opportuno sottolineare che, in presenza di una gravidanza successiva a una miomectomia (rimozione chirurgica del fibroma), la paziente sarebbe probabilmente costretta a effettuare un parto cesareo; ciò comporterebbe l'erogazione di una prestazione sanitaria più invasiva per la paziente e a maggiore costo per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) rispetto a un parto naturale. L'eventuale disponibilità di terapie farmacologiche in grado di ridurre (e mantenere nel tempo) le dimensioni del fibroma uterino potrebbe essere funzionale per la paziente affinché possa portare a termine la gravidanza senza intervento chirurgico (es. miomectomia).
Obiettivo
Lo scenario riguardante gli aspetti clinici ed economici della gestione dei fibromi uterini richiede uno sforzo di analisi delle evidenze esistenti. Infatti, l'obiettivo del presente documento è presentare le evidenze riguardanti i possibili approcci terapeutici nel trattamento del fibroma uterino, sotto il profilo dei benefici (efficacia) e del conseguente impatto economico.
La gestione chirurgica del fibroma uterino
L'approccio terapeutico al fibroma uterino sintomatico è stato fino a oggi essenzialmente chirurgico. In ordine decrescente del grado di preservazione dell'utero e della fertilità, esso può essere conservativo (miomectomia, rimozione del fibroma), oppure demolitivo (isterectomia, rimozione dell'utero) (6, 9, 10). In Italia, circa il 66% di questi interventi chirurgici è costituito da isterectomie (9), mentre altre tecniche conservative e meno invasive, quali embolizzazione delle arterie uterine (progressiva necrosi ischemica del fibroma uterino) e miolisi mediante radiofrequenza (necrosi coagulativa del fibroma) vengono scarsamente utilizzate.
L'intervento chirurgico viene indicato in presenza di sintomi quali sanguinamento abbondante, dolore, alterazioni del volume (rapido accrescimento) ed elevato numero di fibromi. L'approccio chirurgico dovrebbe essere “personalizzato”, valutando fattori clinici quali età, sintomatologia e localizzazione e fattori psicologici quali “convinzioni” e “motivazioni” della paziente.
I costi chirurgici del fibroma uterino
Secondo i risultati dello studio condotto da Downes e colleghi (2), il 40,3% delle donne con diagnosi di fibroma uterino non riceve trattamenti farmacologici, il 30,7% riceve un trattamento sia farmacologico che chirurgico, il 19,3% subisce un intervento chirurgico senza un precedente trattamento farmacologico e solo il 9,7% riceve unicamente un trattamento farmacologico.
Ciò troverebbe ulteriore conferma nei risultati di una successiva survey condotta da Zimmermann e colleghi (11), dove circa il 40% delle donne in età fertile riceve un trattamento farmacologico nell'arco della propria storia clinica e il 54% viene sottoposto a un intervento chirurgico identificabile, nella maggioranza dei casi (21,6%), con la miomectomia. Nonostante questi dati riflettano l'esito di una survey e non costituiscano di fatto i risultati di un studio clinico vero e proprio, si evidenzia un maggiore utilizzo della chirurgia rispetto ai farmaci.
L'utilizzo della chirurgia determina in Italia un ulteriore problema sul quale è opportuno riflettere. Ovvero, come evidenziato nell'analisi condotta da Tropeano e colleghi (12), non sempre le tariffe di rimborso (DRG) riescono a coprire gli effettivi costi che la struttura ospedaliera sostiene a fronte dell'intervento chirurgico erogato. Nel periodo compreso tra gennaio e dicembre 2006 sono state esaminate retrospettivamente le cartelle cliniche di 278 pazienti con fibroma uterino sottoposte a isterectomia (27%), miomectomia (69%) o embolizzazione delle arterie uterine (4%) presso il Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma. Il costo medio per ricovero ammontava a €3.744 per gli interventi di isterectomia, a €3.658 per gli interventi di miomectomia e a €2.270 per gli interventi di embolizzazione (12). Tali costi (reali) a carico delle strutture ospedaliere sono risultati superiori alla tariffa di rimborso (DRG 359, pari a €2.523) riconosciuta dalla regione Lazio nel 2006 per gli interventi di isterectomia e miomectomia (12). Nonostante nel 2013 la tariffa DRG 359 sia stata aumentata a €3.027, essa continua a non coprire i costi associati alla maggior parte degli interventi effettuati, senza considerare inoltre la rivalutazione dei costi stimati da Tropeano e colleghi (12).
La spesa dei farmaci del sistema genito-urinario e ormoni sessuali
Nel 2014 la spesa farmaceutica (pubblica e privata) ha inciso complessivamente per l'1,6% sul Prodotto Interno Lordo (PIL), per un totale di circa 26,6 miliardi di euro, di cui quasi il 75,0% rimborsato dal SSN (13). La spesa per i farmaci acquistati a carico del cittadino è stata di 6,7 miliardi di euro, costituita prevalentemente da farmaci di classe C con obbligo di ricetta medica (13). Sempre nel 2014, la spesa per i farmaci del sistema genito-urinario e ormoni sessuali (categoria terapeutica G), di cui fanno parte le principali terapie farmacologiche utilizzate per il trattamento del fibroma uterino, si posiziona all'ottavo posto in termini di spesa farmaceutica complessiva, con 1.297 milioni di euro, e al sesto posto in termini di consumi (82,6 DDD ogni 1000 abitanti/die) (13). Considerando la distribuzione della spesa in funzione della modalità di erogazione, il 58,8% è rappresentato dalla spesa privata direttamente sostenuta dal cittadino (763 milioni di euro), il 32,5% è a carico del SSN in regime convenzionato (421 milioni di euro) e il residuale 8,7% è sostenuto dalle strutture sanitarie pubbliche (112 milioni di euro) (13). La spesa pro capite per la categoria terapeutica G è pari a 21,3 euro (rispetto ai circa 400 euro della spesa pro capite totale) (13). Questi farmaci vengono prevalentemente utilizzati nelle donne di età compresa tra i 15 e 64 anni (principalmente preparati ormonali) (13). Considerando la componente sia privata che pubblica, i farmaci di classe G incidono per circa il 5% sulla spesa farmaceutica complessiva, mentre tale percentuale scende al 2,7% se si considera solo la parte di spesa farmaceutica a carico del SSN (spesa pubblica).
Gli analoghi del GnRH
Idealmente, con l'obiettivo di migliorare la qualità di vita delle pazienti e di contenere i costi sanitari a carico del SSN, la terapia farmacologica dovrebbe/potrebbe costituire la prima opzione di trattamento nella gestione del fibroma uterino sintomatico, riservando l'intervento chirurgico a specifiche indicazioni. I trattamenti finora disponibili sono stati rappresentati dagli analoghi del GnRH (gonadotropin-releasing hormone), dagli estroprogestinici, dai progestinici, o dalla spirale medicata con rilascio di levonorgestrel (9, 14-19). Gli estroprogestinici, pur non avendo un'indicazione specifica nel trattamento dei fibromi, trattano la menorragia atrofizzando lievemente l'endometrio. Non esistono però dati sulla loro capacità di diminuire il volume dei fibromi. I progestinici, efficaci nel controllare il sanguinamento, agiscono nel lungo periodo. La spirale medicata, efficace nel trattare la patologia endometriale, potrebbe comportare la complicanza di essere espulsa in presenza di fibromi che alterino la cavità uterina. Gli analoghi del GnRH, avendo indicazione specifica al trattamento del mioma, sono i farmaci attualmente più utilizzati. Vengono somministrati per via intramuscolare o sottocutanea ogni 28 giorni (per 3 o 6 mesi). Uno dei loro principali limiti è rappresentato dall'induzione di uno stato menopausale farmacologico reversibile. Ciò determina eventi avversi quali vampate di calore e secchezza vaginale. Un altro limite importante è costituito dal “flare up” iniziale, che spesso determina nei primi 10-15 giorni un aumento della sintomatologia menorragica prima di raggiungere l'obiettivo terapeutico che, per questo motivo, viene raggiunto mediamente dopo 3 settimane. I benefici degli analoghi del GnRH (es. riduzione dei sintomi, regressione delle dimensioni dei fibromi ecc.) si manifestano nel medio-lungo periodo e sono transitori, ovvero sospesa l'assunzione si registra un rapido ritorno allo stato clinico iniziale.
Aspetti clinici di ulipristal acetato
Da poco è presente sul mercato un nuovo farmaco per il trattamento del fibroma uterino: ulipristal acetato (UPA). È un modulatore selettivo del recettore del progesterone (SPRM) indicato per il trattamento orale del fibroma uterino. Gli SPRM sono composti steroidei o non steroidei che legano i recettori per il progesterone e modulano in maniera tessuto-specifica la trascrizione, in maniera positiva o negativa. Ulipristal acetato ha un'azione mesoprogestinica. Gli SPRM hanno un effetto sull'attività proliferativa dell'endometrio, inducono amenorrea e bloccano l'ovulazione inibendo il picco di ormone luteinizzante (LH). Questo farmaco non determina effetti metabolici, caratteristica estremamente importante nei trattamenti a lungo termine. Il meccanismo d'azione è diretto sul fibroma con induzione dell'apoptosi, un meccanismo di morte cellulare programmata “pulita” a differenza della necrosi (20).
Lo studio condotto da Horak e colleghi ha mostrato che l'utilizzo di un SPRM determina una riduzione del volume del fibroma uterino senza che quest'ultimo ricresca (rebound) nel tempo (successivi 6 mesi) (21). Differentemente, se il fibroma viene trattato con un analogo del GnRH, in caso di sospensione si osserva un fenomeno di rebound (21).
I trials condotti per la registrazione del farmaco sono gli studi PEARL l-IV. Lo studio randomizzato di fase III PEARL I ha valutato l'efficacia di ulipristal acetato rispetto al placebo in donne con mioma uterino sintomatico ed eleggibilità chirurgica (16). L'analisi ha evidenziato un controllo del sanguinamento nel 91,5% delle pazienti trattate con UPA 5 mg rispetto al 19% del placebo. Il controllo del sanguinamento è avvenuto entro i primi 7 giorni, con una riduzione del volume del fibroma di circa il 20% rispetto al placebo (16). Lo studio Pearl II, anch'esso randomizzato di fase III, ha indagato la non inferiorità di UPA (5 e 10 mg) rispetto a leuprorelina (analogo del GnRH) in donne con mioma uterino sintomatico ed eleggibilità chirurgica (22). Entrambi i farmaci determinano lo stesso livello di efficacia nel controllo del sanguinamento, anche se UPA ne raggiunge più rapidamente la normalizzazione (7 giorni versus 21 giorni). La riduzione del volume del fibroma è sostanzialmente sovrapponibile al termine del trattamento (3 mesi). Tale riduzione viene mantenuta a 6 mesi con UPA, mentre con leuprorelina il fibroma torna nuovamente a crescere (22). Il profilo di sicurezza di UPA è risultato superiore rispetto a quello dell'analogo del GnRH poiché non induce sintomi menopausali (es. assenza di vampate di calore). Gli studi Pearl III e Pearl III Extension hanno dimostrato invece l'efficacia clinica e la sicurezza nel ripetere la somministrazione dopo 12 settimane di UPA 10 mg/die nel trattamento intermittente dei fibromi uterini sintomatici (23). Il controllo del sanguinamento si è ottenuto rapidamente (range dei valori mediani nei quattro cicli di trattamento: 2-3,5 giorni dall'inizio del trattamento). Già dopo il secondo ciclo di UPA circa l'80% delle pazienti ha avuto una riduzione clinicamente significativa (≥25%) del volume del fibroma. Il controllo del dolore si ottiene rapidamente (settimana 5) e tende a mantenersi in tutti i cicli di trattamento anche nel sottogruppo di pazienti con dolore moderato-grave. UPA migliora significativamente il disagio correlato alla sintomatologia (23). L'ultimo studio, il Pearl IV-Parte 1, è un'indagine condotta su pazienti trattate per due cicli al fine di valutare la sicurezza e l'efficacia dell'uso ripetuto di UPA nel fibroma uterino (24). I dati disponibili sottolineano un miglioramento di tutti i parametri valutati (es. dolore, gravità dei sintomi e qualità della vita). Non si osservano differenze statisticamente significative tra le due dosi valutate (5 mg e 10 mg) (24).
Impatto economico di ulipristal acetato
Quale indagine esplorativa, in linea con l'attuale indicazione terapeutica di ulipristal acetato, è stata condotta una breve analisi di minimizzazione dei costi per valutare l'impatto economico a carico del SSN conseguente all'inserimento di questo nuovo farmaco nel trattamento preoperatorio (3 mesi precedenti il trattamento chirurgico) dei sintomi, da moderati a gravi, di fibromi uterini in donne adulte in età riproduttiva. Nell'analisi si prevede che ulipristal acetato possa, nel tempo, sostituirsi in parte agli analoghi del GnRH (leuprorelina e triptorelina). Come conseguenza di questo effetto si determinerebbe una variazione della spesa per farmaci a carico del SSN, da quantificare confrontando la spesa a carico del medesimo nelle ipotesi, rispettivamente, di assenza o presenza di UPA. È stato considerato un orizzonte temporale di 3 anni e una popolazione in accordo alla relativa indicazione terapeutica.
La numerosità delle donne, pari a 95.607 (ipotizzata costante nei 3 anni di osservazione considerati), che potenzialmente potrebbero essere trattate con una terapia farmacologica (GnRH e/o UPA), è stata dimensionata attraverso una serie di passaggi riportati nella Tabella I.
Dati epidemiologici
Il costo medio farmacologico per mese di trattamento è stato calcolato in base ai rispettivi dosaggi e prezzi ex factory al lordo dei tagli e riduzioni di legge. In particolare, per leuprorelina è stata considerata la dose di 3,75 mg (iniezione mensile) per un costo di €119,40, mentre per triptorelina il costo è pari a €114,87, somministrata anch'essa alla dose di 3,75 mg in un'unica iniezione mensile. Per ulipristal acetato è stata considerata la dose di 5 mg/die per un costo mensile di €149,10.
L'analisi non valorizza solo i consumi dei farmaci, ma anche quelli associati al monitoraggio dei sintomi, al controllo del sanguinamento uterino e alla gestione di eventi avversi. Tali consumi sono stati identificati in base al parere fornito da 15 esperti in una precedente valutazione economica (28). Le prestazioni ambulatoriali (esami di laboratorio e di diagnostica strumentale) e le visite specialistiche sono state valorizzate applicando le rispettive tariffe nazionali. Mentre i ricoveri ospedalieri, utilizzati per determinare il costo associato alla gestione degli eventi avversi (grado 3 e/o 4), sono stati valorizzati applicando le relative tariffe DRG, codificate in base alla classificazione ICD9-CM.
Il costo medio/paziente trattata a carico del SSN per la gestione pre-operatoria dei sintomi del fibroma uterino è costituito dalla somma delle componenti riportate nella Tabella II. Si osserva che ulipristal acetato, nonostante un maggiore costo farmacologico, in virtù di minori costi associati al monitoraggio e ai sanguinamenti, determina il minore costo medio (Tab. II).
Costo medio * per paziente trattata (3 mesi precedenti il trattamento chirurgico)
Calcolato come media tra leuprorelina e triptorelina.
Nel modello è stato ipotizzato un effetto di sostituzione di ulipristal acetato agli analoghi del GnRH che dal 20% del primo anno passa al 25% nel secondo anno per arrivare al 30% nel terzo anno. A tre anni il progressivo maggior utilizzo di ulipristal acetato, riferito all'intera popolazione con indicazione al trattamento, determinerebbe una riduzione della spesa a carico del SSN di circa un milione di euro (Tab. III).
Risultati dell'analisi dei costi
Disabilità e assenteismo
Un ulteriore aspetto inerente la gestione del fibroma uterino è costituito dal rapporto tra patologia e qualità di vita della paziente. Quest'ultima rappresenta la percezione che ha la paziente del proprio stato di salute. L'impatto del fibroma uterino, se sintomatico, implica cambiamenti e complicanze più o meno profonde nello stile di vita delle pazienti in termini di relazioni interpersonali, performance lavorative, attività sessuale, fertilità, gestione della routine quotidiana e pratiche sportive. L'indagine di Lerner e colleghi (29) ha valutato l'impatto del fibroma uterino sull'attività lavorativa. Grazie a un questionario validato (Work Limitations Questionnaire) sono state confrontate 58 donne con fibroma uterino sintomatico rispetto a 56 controlli. La presenza del fibroma uterino ha determinato limitazioni nella performance lavorativa e perdite di produttività significativamente superiori rispetto ai controlli (18% vs 8%). Depressione e compromessa qualità della vita erano le principali cause riportate dalle pazienti. Anche nella survey condotta da Zimmermann e colleghi (11) circa il 15% delle donne dichiara un impatto severo del fibroma uterino sulla propria attività quotidiana, mentre il 40,2% di esse riporta assenze lavorative legate alla patologia. Questi aspetti determinano a loro volta anche un impatto economico. Nello studio di Lee e colleghi (30), condotto con la finalità di stimare i costi diretti e indiretti (correlati alla produttività), alle donne affette da fibroma dell'utero è stato associato un costo medio annuo (US$11.720) significativamente superiore a quello delle pazienti sane (US$3.257).
Fibroma uterino: Decision Makers a confronto
Quest'ultima parte del presente testo prende spunto da una serie di incontri tra diversi Decision Makers (clinici, farmacisti ospedalieri e amministratori) appartenenti alla Regione Campania e alla Regione Sicilia, sul tema del fibroma uterino, da cui sono emerse diverse problematiche relative alla gestione della patologia in un'ottica multidisciplinare.
La priorità, che gli interlocutori hanno individuato, è relativa alla mancanza di un Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA). Fino a oggi, infatti, nonostante l'elevato numero di pazienti e il conseguente impatto socio-economico, il fibroma uterino rappresenta una patologia scarsamente conosciuta. L'assenza di un percorso diagnostico terapeutico ben definito e condiviso ha inoltre contribuito a lasciare un ampio spazio di discrezionalità allo specialista nel decidere quale approccio terapeutico utilizzare, attualmente orientato verso un uso prevalente della chirurgia invasiva (isterectomia). Questa tendenza, come abbiamo visto, potrebbe determinare maggiori costi per le strutture ospedaliere e una riduzione della qualità di vita per le pazienti.
I Decision Makers hanno sottolineato che un PDTA per il fibroma uterino garantirebbe un'allocazione efficiente delle risorse sanitarie destinate alla cura della paziente, migliorando la qualità degli interventi erogati, uniformando il comportamento dei clinici, riducendo i costi di trattamento e, infine, controllando l'appropriatezza prescrittiva.
Poiché il fibroma uterino influisce su molteplici aspetti quali salute e qualità della vita delle pazienti, utilizzo delle risorse sanitarie e costi di trattamento, l'identificazione di un PDTA dovrebbe essere fatta seguendo un approccio multidisciplinare (es. Health Technology Assessment) in grado di considerare e analizzare tutte queste componenti. Tuttavia occorre precisare che un PDTA definito senza il supporto di “Real World Evidence” e privo di successivi momenti di verifica diventerebbe uno strumento non adeguato a “guidare” la pratica clinica. Per ovviare a tale inconveniente, sarebbe opportuno creare una “rete” in grado di generare interconnessioni fra le diverse figure coinvolte nel processo decisionale, quali medico/specialista, farmacista ospedaliero, direttore sanitario ecc.
Sempre in occasione di questi incontri è emerso anche il bisogno di migliorare la relazione tra medico/specialista e farmacista ospedaliero. Quest'ultimo non dovrebbe più essere percepito come colui che ostacola le scelte prescrittive, ma come colui che ne controlla l'appropriatezza prescrittiva. È dunque assolutamente necessario aprire un dialogo, confrontarsi e risolvere insieme i problemi. Una maggiore integrazione e comunicazione tra medico e farmacista garantirebbe una migliore gestione delle pazienti. In uno scenario di questo tipo sarà sempre il medico/specialista a indirizzare la scelta terapeutica verso un intervento chirurgico o un farmaco in grado allo stesso tempo di massimizzarne l'efficacia e l'efficienza, mentre il farmacista dovrà vigilare sull'appropriatezza del piano terapeutico. È quindi fondamentale trasformare il piano terapeutico da strumento burocratico a strumento di interazione diretta tra farmacista e medico in presenza di problematiche di varia natura (posologia, indicazione ecc.).
Un accurato piano terapeutico rappresenterebbe inoltre un valido strumento utilizzabile in sede amministrativa per la gestione della spesa farmaceutica. Ad esempio, se l'utilizzo del farmaco dovesse determinare un aumento delle spesa farmaceutica, la presenza di un piano terapeutico potrebbe fornirne la giustificazione (es. il risparmio che nel tempo si avrebbe grazie alla riduzione di altri interventi sanitari).
La soluzione di queste problematiche richiede però un'adeguata programmazione economica che, partendo da dati consolidati, fornisca una stima dei consumi (fabbisogno farmacologico presunto) finalizzata, a sua volta, a definire l'entità della fornitura di farmaci in grado di coprire le esigenze dei pazienti.
Conclusione
L'efficacia nella riduzione (oltre il 90% delle pazienti), nel controllo rapido della menorragia (in media entro 5-7 giorni dalla prima somministrazione) e nella diminuzione del volume del fibroma fanno di ulipristal acetato un farmaco estremamente innovativo nel trattamento del fibroma uterino. Ulipristal acetato potrebbe quindi rappresentare un ulteriore elemento a supporto di un approccio multidisciplinare finalizzato alla gestione del fibroma uterino che porti alla definizione di un PDTA in grado di uniformare le scelte degli specialisti, modificando, di fatto, l'attuale prevalente orientamento verso l'intervento chirurgico.
Footnotes
Financial support: This research was made possible by the financial support of Gedeon Richter Italia Srl.
Conflict of interest: The authors declare they have no conflict of interest.