Abstract
Scope of this paper was to conduct a budget impact analysis (BIA) of the introduction of dapagliflozin as add-on therapy to metformin in the perspective of the Italian National Health Service (NHS).
Clinical data were drawn from a recent network meta-analysis (NMA) which, based on a systematic literature review and Bayesian statistical approach, analysed RCTs enrolling subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy. After 1 year, compared to dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors, thia-zolidinediones (TZDs) and sulphonylureas, dapagliflozin showed similar HbA1c control, with similar or reduced risk of hypoglycaemia and with the additional benefit of weight loss.
Data from the NMA were included in the BIA which comprised estimates of number of patients treated as well as the costs of drugs, of hypoglycaemia stripes, of severe hypoglycaemic and cardiovascular events. Unitary costs of resources were retrieved from local published sources and tariff lists. Sensitivity analyses were performed to test the robustness of the model.
The BIA model results show a potential reduction of the NHS' budget for patients treated with drugs in add-on to metformin in the size of 2.3 to 1.6 Million Euros in the 3 years following launch of dapagliflozin. This level of saving was maintained even when sensitivity analyses were performed to exclude the costs of diabetes self-monitoring and of severe hypoglycaemias.
Dapagliflozin can represent a convenient therapeutic option for the Italian NHS, as an add-on therapy, in the treatment of type 2 diabetes patients who failed control with metformin alone.
Introduzione
L'obiettivo primario della gestione del diabete di tipo 2 (T2DM) consiste nel ridurre il rischio di complicanze microe macrovascolari mediante il conseguimento e il mantenimento del controllo glicemico, minimizzando al contempo gli effetti collaterali e rispettando le preferenze del paziente (1, 2). Le linee guida per la gestione del T2DM nella maggior parte dei casi indicano alla prima diagnosi la modifica dello stile di vita, seguita da monoterapia con metformina come trattamento farmacologico iniziale. Se gli obiettivi di controllo glicemico non vengono raggiunti, si raccomanda una doppia terapia o una tripla terapia fino ad altre strategie più complesse che comprendono l'aumento del dosaggio di insulina (1, 2).
Esistono diverse classi di trattamento disponibili per l'utilizzo in combinazione (add-on) a metformina (MET) tra cui: le sulfaniluree, i tiazolidinedioni (TZD), gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e gli agonisti del recettore del
Nella maggior parte dei casi, il T2DM si associa al sovrappeso e all'obesità e ad altri fattori di rischio cardiovascolare come dislipidemia e ipertensione (4). Alla complessità del quadro patologico si aggiungono le conseguenze indesiderate dei trattamenti farmacologici per il controllo della glicemia; si stima che, con le terapie attuali, circa il 40% dei pazienti presenti almeno un'ipoglicemia sintomatica nel corso di un anno e che il 7% manifesti episodi di ipoglicemia grave, tali da rendere necessario l'intervento di terze persone (5, 6). Le sulfa-niluree (SU), tradizionalmente considerate la prima terapia in add-on per i pazienti che ottengono uno scarso controllo glicemico con la sola metformina, comportano un rischio elevato di ipoglicemia in quanto migliorano la secrezione di insulina indipendentemente dalla concentrazione di glucosio (7), causando inoltre aumento del peso corporeo (8, 9).
Dapagliflozin è il primo inibitore del co-trasportatore di sodio-glucosio (SGLT-2) e fa parte di una nuova categoria di trattamenti antidiabetici la cui azione è indipendente dall'insulina (10). Dapagliflozin esprime i suoi effetti attraverso l'inibizione del trasportatore SGLT-2 nel tubo prossimale, favorendo l'escrezione del glucosio e delle relative calorie nell'urina. La sua efficacia e sicurezza è stata studiata in diversi
L'elevata prevalenza del T2DM fa sì che l'introduzione di innovazioni terapeutiche in questo settore possa produrre effetti rilevanti sulla spesa sanitaria. È quindi particolarmente importante che l'approvazione di nuovi farmaci sia accompagnata da una valutazione farmacoeconomica, che serva da guida per le autorità che decidono le modalità di rimborso e da ausilio decisionale ai clinici responsabili delle prescrizioni. Peraltro, considerando le specificità di ciascun contesto assistenziale, è importante che le valutazioni farmacoeconomiche vengano mirate al contesto specifico di ciascun Paese (nel nostro caso, al contesto italiano).
Scopo del presente studio era effettuare un'analisi di impatto sul budget
Metodi
Dati clinici sull'effetto del farmaco
Per il confronto dell'effetto di dapagliflozin, aggiunto a metformina, con quello dei possibili farmaci alternativi, si è utilizzata la NMA recentemente pubblicata da Goring et al (11).
In assenza di studi di confronto diretto, la tecnica della NMA consente di misurare indirettamente e stimare, a partire da una “rete di studi”, gli esiti relativi di diversi trattamenti sulla base dei dati da RCT (12). Per questo motivo, l'utilizzo della metanalisi a rete (NMA) è raccomandato da molti decisori pubblici (13–15). Uno dei principali vantaggi di tale approccio è conservare l'effetto di randomizzazione dei singoli
L'obiettivo principale della NMA di Goring et al (11) era valutare gli effetti relativi di dapagliflozin in add-on a metformina, rispetto agli altri trattamenti antidiabetici. La base dati era rappresentata dai
La definizione di “controllo inadeguato” del diabete (che rappresentava il criterio di inclusione per HbA1c nei singoli RCT) variava tra i diversi
TABELLA I - Caratteristiche dei trials clinici controllati randomizzati inclusi nella NMA [tratto e modificato da Goring et al 2014 (11)]
Questi studi prevedevano una dieta rigorosa e un intenso esercizio fisico e pertanto sono stati impiegati solo nell'analisi di sensibilità. BMI = indice massa corporea; HbA1c = emoglobina glicata; NMA = metanalisi a rete; N/R = non riportato.
Poiché esisteva per tutti i
Il risultato della NMA è rappresentato dal calcolo degli effetti
Per interpretare questi dati su scala assoluta, è stato calcolato l'effetto assoluto medio ottenuto dalla somministrazione di sulfaniluree negli RCT; questo dato è stato utilizzato come punto di riferimento. In seguito, gli effetti relativi calcolati per ciascun trattamento rispetto alla terapia con sulfaniluree (ovvero, i risultati della NMA), sono stati combinati con tale punto di riferimento per calcolare l'effetto assoluto di ciascun trattamento.
Lo scostamento medio dai valori di riferimento di HbA1c osservato con i singoli
TABELLA II - Efficacia relativa: valori ricavati dalla NMA eseguita su RCT in pazienti con T2DM, trattati con farmaci in add-on a metformina [modello statistico a effetti random - tratto e modificato da Goring et al 2014 (11)]
Dapa = dapagliflozin; DPP-4 = inibitori della dipeptidil-peptidasi-4; HbA1c = emoglobina glicata; IC = intervallo di confidenza; NMA = metanalisi a rete; RCT = studi clinici randomizzati controllati; SU = sulfaniluree; T2DM = diabete di tipo 2; TZD = tiazolidinedioni.
Valori inferiori a zero sono riconducibili al primo comparatore, e valori superiori a zero sono riconducibili al secondo, per ogni confronto tra A e B.
Valori inferiori a 1 sono riconducibili al primo comparatore, e valori superiori a uno sono riconducibili al secondo, per ogni confronto tra A e B.
Il valore di scostamento nei trials clinici con somministrazione di TZD era mancante.
Le definizioni di episodio ipoglicemico variavano tra i
Considerando nella NMA anche i due studi con gli analoghi GLP-1, lo scostamento medio dal valore di riferimento di HbA1c ottenuto per dapagliflozin rispetto a questi è risultato uguale a -0, 23% (IC 95%: da -0, 46 a 0, 00).
Analisi di impatto di budget
L'analisi di impatto di budget (acronimo internazionale:
La BIA permette ai decisori di spesa in ambito pubblico di stimare l'effetto finanziario netto derivante dall'introduzione di una nuova terapia nel panorama terapeutico esistente, ovvero sull'insieme delle cure impiegate per una specifica patologia (29). Come codificato dalla Task Force dell'ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research) (30, 31), gli elementi chiave della BIA sono costituiti da: (i) le dimensioni della popolazione eleggibile, (ii) il mix attuale dei trattamenti impiegati, (iii) il mix atteso dopo l'introduzione della nuova tecnologia, (iv) il costo di ciascun mix di trattamento e infine (v) ogni ulteriore variazione che ci si possa ragionevolmente attendere nei costi della patologia oggetto dell'analisi. La
L'impatto di budget di una nuova terapia è dunque rappresentato dalla differenza di costi tra la situazione preintroduzione (come sarebbero stati il trattamento e i costi della malattia, se non si fosse verificato il fatto nuovo dato dall'avvento della nuova soluzione terapeutica) e la situazione post-introduzione, in cui il nuovo farmaco o terapia si sostituisce (
Venendo al caso italiano, il decisore pubblico può essere riconosciuto nel SSN nel suo complesso (prospettiva generale) o ad esempio nel decisore di spesa di una ASL o un Ente Ospedaliero (prospettiva parziale).
L'analisi di cui riferiamo qui di seguito è basata su un modello di costo-efficacia e budget impact sviluppato inizialmente per il Regno Unito e presentato al National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (32), adattato alla pratica medica italiana nella prospettiva del SSN.
L'analisi si è basata sulla stima del numero di pazienti attualmente in trattamento con sulfanilurea, inibitori DPP-4 e agonisti GLP-1 in add-on a metformina. I dati di consumo attuali sono stati ricavati dalle vendite registrate da IMS nel 2014, mentre le previsioni di sostituzione e vendite, nella fase post-introduzione di dapagliflozin, sono di fonte aziendale (Tab. III). L'incidenza di eventi di ipoglicemia grave è stata ricavata dai trials e dalla metanalisi più sopra descritta (Tab. IV), l'incidenza di eventi avversi cardiovascolari (Tab. V) dal modello di costo-efficacia sviluppato per la
TABELLA III - Previsione del numero di pazienti in trattamento pre/post commercializzazione di dapagliflozin
DPP-4 = dipeptidil peptidasi-IV; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; MET = metformina; q. m. = quota mercato; SGLT-2 = co-trasportatore sodio-glucosio.
TABELLA IV - Incidenza episodi di ipoglicemia grave per paziente per anno
DPP-4 = dipeptidil peptidasi-4; GLP-1 = glucagon-likepeptide-1; MET = metformina; SGLT-2 = co-trasportatore sodio-glucosio.
TABELLA V - Incidenza eventi cardiovascolari per paziente per anno
DPP-4 = dipeptidil peptidasl-4; ESRD = Insufficienza renale terminale; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; MET = metformina; SGLT-2 = co-trasportatore sodio-glucosio.
Il costo dei farmaci, come prezzo
TABELLA VI - Costo dei farmaci e dei presidi per paziente/anno
DPC = distribuzione per conto; DPP-4 = dipeptidil peptidasl-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; MET = metformina; PHT = prontuario ospedale-territorio; SGLT-2 = co-trasportatore sodio-glucosio.
Per il costo delle strisce e delle lancette si veda la Tabella VII.
TABELLA VII - Costo SSN (prezzo IVA esclusa e prezzo pesato per popolazione residente) delle strisce reattive e delle lancette pungidito per paziente/anno
Prezzo pesato per popolazione residente.
Fonte: Archerò 2014 (34).
TABELLA VIII - Costi medici diretti degli eventi considerati nel modello (€ anno 2014)
ESRD = insufficienza renale terminale.
Risultati
Le previsioni di fonte aziendale indicano che il numero di pazienti in trattamento con dapagliflozin in aggiunta a metformina dovrebbe raggiungere i 36.000 dopo 3 anni dalla commercializzazione, in un quadro generale di lieve e progressivo aumento del numero complessivo dei pazienti in trattamento. Per le altre classi di farmaci, si prevede una sostanziale stabilità, tranne che per le sulfaniluree, in progressiva riduzione (Tab. III).
Nella considerazione dei costi, oltre al costo del farmaco, occorre considerare anche i costi dei presidi utilizzati come supporto alla terapia (strisce reattive per la glicemia e lancette pungidito), che rappresentano una componente non trascurabile della spesa totale, soprattutto nei pazienti trattati con sulfaniluree (Tab. VI). I costi di tali presidi, contrariamente a quelli del farmaco, variano ampiamente da una Regione all'altra (Tab. VII). Inoltre, i farmaci differiscono tra loro per incidenza di eventi avversi (in particolare, ipoglicemia ed eventi cardiovascolari), che comportano costi diretti rilevanti (Tab. IV, V e VIII).
La Tabella IX illustra i risultati della BIA effettuata per valutare l'effetto finanziario netto per il SSN derivante dall'introduzione di dapagliflozin nella pratica medica, in add-on a metformina nel trattamento del T2DM.
Impatto di budget per categoria di costo, per anno e totale su 3 anni
Come si può vedere, a fronte di un numero stimato di 19.260 pazienti al primo anno, 28. 600 pazienti al secondo anno e 35.960 pazienti al terzo anno, si stima una diminuzione del budget totale del SSN pari a -2,3 milioni di euro al primo e secondo anno e -1, 6 milioni di Euro al terzo anno, con un bilancio complessivo di recupero di circa 6, 3 milioni di euro nei 3 anni.
La Tabella X riporta i risultati delle analisi di sensibilità univariata e multivariata e dimostra che l'effetto finanziario positivo per il SSN verrebbe mantenuto anche se non si considerassero i costi dell'automonitoraggio glicemico (strisce reattive e lancette pungidito) e i costi generati dai casi di ipoglicemia grave, sia singolarmente che insieme.
Analisi di sensibilità mono- e multivariata
Include l'azzeramento dei costi di automonitoraggio e dell'effetto delle ipoglicemie gravi.
Discussione e conclusioni
La network metanalisi di Goring et al (11) ha mostrato che dapagliflozin, inibitori della DPP-4 e tiazolidinedioni, in associazione a metformina, garantiscono un controllo glicemico simile alle sulfaniluree, ma con minore rischio di ipoglicemia (39, 40), confermando precedenti analisi (41). Il controllo accurato della glicemia e dell'emoglobina glicata è importante per la prevenzione delle complicanze croniche del diabete (retinopatia, nefropatia, neuropatia e malattie cardiovascolari); nel caso di dapagliflozin, essendo l'effetto sull'emoglobina glicata simile ai valori ricavati per le sulfaniluree, si può ritenere che anche la capacità di prevenire le complicanze del diabete sia analoga. Peraltro, è possibile che il basso rischio di ipoglicemie induca, nella pratica clinica corrente, al perseguimento di obiettivi glicemici più ambiziosi, producendo un controllo glicometabolico migliore di quello che viene normalmente ottenuto con le sulfaniluree. Inoltre, in valori assoluti, dapagliflozin si associa a una significativa riduzione del peso corporeo, mentre le sulfaniluree ne inducono l'aumento e gli inibitori della DPP-4 risultano neutri. Al di là dell'impatto strettamente clinico e di quello economico, un profilo di azione più favorevole rispetto alle ipoglicemie e al peso corporeo può essere molto rilevante per la qualità della vita dei pazienti e per l'aderenza al trattamento. È stato infatti dimostrato che variazioni di peso anche modeste influenzano la qualità della vita (42, 43), la fiducia nel trattamento e la motivazione (3, 44–46). Inoltre, l'ipoglicemia e la paura a essa connessa inducono ansia e peggiorano la qualità della vita, sia nei pazienti che nei loro familiari (7, 47) e la letteratura mostra che i pazienti tendono a preferire i farmaci antidiabetici che non inducono ipoglicemia (3, 48).
La valutazione dell'impatto complessivo dell'ipoglicemia è difficoltosa dal punto di vista metodologico. Gli episodi ipo-glicemici, in particolare quelli più gravi, portano alla necessità di chiamare un'ambulanza e al ricovero ospedaliero (48), causano incidenti stradali (49) e possono essere associati a un maggiore rischio di mortalità (50, 51). Anche gli episodi ipo-glicemici minori sono associati a una considerevole perdita di capacità produttiva (circa 10 ore per ciascun episodio) e costi considerevoli (52). I dati derivanti dai trials clinici indicano che le sulfaniluree inducono ipoglicemie lievi con una frequenza assai maggiore rispetto alle ipoglicemie gravi (53); questi episodi, seppure di scarso impatto sui costi diretti, generano importanti costi indiretti. La valutazione dei costi indiretti, probabilmente rilevanti, va oltre gli scopi della presente analisi. Occorre inoltre tenere conto che, nel modello proposto, si sono calcolati soltanto i costi delle ipoglicemie che hanno determinato ricovero ospedaliero; non si sono invece considerati gli episodi di ipoglicemia che hanno determinato il solo accesso al Pronto Soccorso, senza ricovero, o l'intervento dell'ambulanza senza accesso al Pronto Soccorso. Occorre quindi tenere presente che il reale costo dell'ipoglicemia (e quindi il vantaggio economico dell'introduzione di dapagliflozin, che non induce ipoglicemia) è stato sottostimato.
L'analisi di impatto di budget presentata in questo lavoro ha stimato l'effetto finanziario netto per il SSN italiano dell'introduzione di dapagliflozin in associazione a metformina nella pratica medica. Come per tutte le analisi basate su modelli, si possono identificare aree di incertezza, rappresentate a nostro avviso dalla scelta di considerare anche i costi dell'au-tomonitoraggio glicemico (utilizzando le quantità massime di presidi autorizzate da ciascuna Regione italiana per ciascuna categoria di farmaci e pesando il valore ottenuto per ciascuna Regione in base alla popolazione residente) e di includere la frequenza, e di conseguenza i costi, delle ipoglicemie gravi. In entrambi i singoli casi, come pure congiuntamente, l'analisi di sensibilità ha mostrato che questi elementi sono di fatto ininfluenti rispetto al vantaggio economico globale apportato da dapagliflozin in add-on a metformina, nella pratica del trattamento del T2DM.
Un'ulteriore limitazione è rappresentata dal fatto che non si è tenuto conto delle potenziali differenze di impatto dei vari trattamenti sulla mortalità. Nell'insieme dei trials clinici disponibili, le sulfaniluree si associano a un aumento della mortalità da tutte le cause (54), che non si verifica con le terapie alternative. La sostituzione delle sulfaniluree con altre terapie di maggiore sicurezza potrebbe quindi tradursi in un aumento dell'aspettativa di vita dei pazienti, il che avrebbe un impatto negativo sul numero totale di pazienti da trattare e quindi sulla spesa complessiva. Di questo aspetto non si è tenuto conto nella presente analisi.
Da quanto sopra riportato si evince che il trattamento con dapagliflozin rappresenta un'alternativa altrettanto efficace e sicura rispetto ai DPP-4-inibitori, agli agonisti del GLP-1 e a pioglitazone nel trattamento dei pazienti diabetici in failure alla monoterapia con metformina, tutte scelte queste che risultano già vincenti dal punto di vista clinico rispetto all'impiego delle sulfaniluree, quest'ultime più economiche dal punto di vista dei soli costi farmaceutici, ma implicanti un maggiore rischio ipoglicemico, che comporta a sua volta maggiori oneri economici correlati alla necessità di incrementare la frequenza dell'automonitoraggio, e infine maggiori costi diretti derivanti dalla gestione clinica delle ipoglicemie severe. L'analisi di budget impact ha dimostrato la convenienza economica derivante dall'introduzione di dapagliflozin tra le scelte terapeutiche in associazione alla monoterapia con metformina per sopraggiunta inefficacia di quest'ultima, considerando un modello di soli costi diretti nel quale l'impatto di automonitoraggio ed eventi ipoglicemici risulta trascurabile e in cui sono praticamente nulli, quando non addirittura (e forse paradossalmente) leggermente negativi, gli effetti economici delle complicanze. Il vantaggio ottenuto da dapagliflozin in questa analisi di budget impact parte dal presupposto che la sua collocazione in prescrivibilità come alternativa alle altre terapie di secondo livello, lo vede in competizione diretta con i farmaci dell'asse incretinico (rispetto al quali risulta economicamente più conveniente anche rispetto al solo costo farmacologico) piuttosto che con le sulfaniluree, la cui prescrizione in determinate categorie di pazienti risulta quantomeno stabile. È pertanto atteso un significativo effetto di spiazzamento rispetto alle terapie innovative sopra citate e giustifica il modello di distribuzione di utilizzo sopra riportato.
Infine, i vantaggi correlati alla perdita di peso corporeo (42, 43), impattando significativamente sulla qualità della vita, sono in grado di determinare un beneficio in termini di quality-adjusted life-years (QALY), che risulta analogo a quello derivante dal decremento di un punto percentuale di emoglobina glicata (46).
I vantaggi economici emersi dall'analisi di budget impact sopra riportata rappresentano a nostro avviso soltanto un primo assaggio dei benefici economici che questa nuova classe di molecole (dapagliflozin in primis) sarà in grado di apportare nel breve come nel lungo termine alla sanità pubblica e alla società.
Footnotes
Financial support: This research was made possible by an educational grant from AstraZeneca.
Conflict of interest: The Authors declare that they have no conflict of interest related to the content of this article.