Abstract
A scalable and facile synthetic process for N-(pyridin-4-yl)piperazine-1-carboxamide hydrochloride, a novel Rho kinase inhibitor with an unsymmetrical urea structure currently under investigation for the treatment of central nervous system disorders, was established. After optimisation of the reaction conditions, N-(pyridin-4-yl)piperazine-1-carboxamide hydrochloride was synthesised from 4-aminopyridine and N,N′-carbonyldiimidazole through acylation, deprotection and salt formation. This new procedure affords the product in 53% overall yield with high purity and it can be easily scaled up for production.
Keywords
References
1.
Turvey M.
,
Koudelka T.
,
Comerford I.
,
Greer J. M.
,
Carroll W.
,
Bernard C. C. A.
,
Hoffmann P.
, and
McColl S. R.
, J. Proteome Res. , 2014 , 13 , 3655 .
2.
Peine K.J.
,
Guerau-de-Arellano M.
,
Lee P.
,
Kanthamneni N.
,
Severin M.
,
Probst G. D.
,
Peng H.
,
Yang Y.
,
Vangundy Z.
,
Papenfuss T. L.
,
Lovett-Racke A. E.
,
Bachelder E. M.
, and
Ainslie K. M.
, Mol. Pharm. , 2014 , 11 , 828 .
3.
Tselios T.
,
Apostolopoulos V.
,
Daliani I.
,
Deraos S.
,
Grdadolnik S.
,
Mavromoustakos T.
,
Melachrinou M.
,
Thymianou S.
,
Probert L.
,
Mouzaki A.
, and
Matsoukas J.
, J. Med. Chem. , 2002 , 45 , 275 .
4.
Wang C.K.
,
Gruber C. W.
,
Cemazar M.
,
Siatskas C.
,
Tagore P.
,
Payne N.
,
Sun G.
,
Wang S.
,
Bernard C. C.
, and
Craik D. J.
, ACS Chem. Biol. , 2014 , 9 , 156 .
5.
Wettschureck N.
, and
Offermanns S.
, J. Mol. Med. , 2002 , 80 , 629 .
6.
Zalcman G.
,
Closson V.
,
Linarès-Cruz G.
,
Lerebours F.
,
Honoré N.
,
Tavitian A.
, and
Olofsson B.
, Oncogene , 1995 , 10 , 1935 .
7.
Matozaki T.
,
Nakanish H.
, and
Takai Y.
, Cell. Signal. , 2000 , 12 , 515 .
8.
Fujisawa K.
,
Fujita A.
,
Ishizaki T.
,
Saito Y.
, and
Narumiya S.
, J. Biol. Chem. , 1996 , 271 , 23022 .
9.
Hara M.
,
Takayasu M.
,
Watanabe K.
,
Noda A.
,
Takagi T.
,
Suzuki Y.
, and
Yoshida J.
, J. Neurosurg.-Spine , 2000 , 93 , 94 .
10.
Greenwood J.
,
Walters C. E.
,
Pryce G.
,
Kanuga N.
,
Beraud E.
,
Baker D.
, and
Adamson P.
, FASEB J. , 2003 , 17 , 905 .
11.
Govek E.-E.
,
Newey S. E.
, and
Van A. L.
, Genes Dev. , 2005 , 19 , 1 .
12.
Fournier A.E.
,
Takizawa B. T.
, and
Strittmatter S. M.
, J. Neurosci. , 2003 , 23 (4 ), 1416 .
13.
Wang X.
,
Chen L.
,
Li H.
,
Sun C.
,
Qi H.
, and
Wang D.
, J. Heterocycl. Chem. , 2015 , 52 , 1212 .
14.
Ding Z.-b.
,
Zhang H.
,
Yang X.-w.
,
Zhang H.-f.
,
Yu J.-z.
,
Li Y.-h.
,
Liu C.-y.
,
Yang W.-f.
,
Li J.-l.
,
Feng Q.-j.
,
Zhao Y.-f.
,
Xiao B.-g.
, and
Ma C.-g.
, Chin. J. Pathophysiol. , 2014 , 30 , 1610 .
15.
Sebti S.M.
, and
Hamilton A. D.
, US Pat. Appl., 2009/0318684 A1.
16.
Liu X.D.
,
Kimura M.
,
Sudo A.
, and
Endo T.
, J. Polym. Sci. A1 , 2010 , 48 , 5298 .
17.
Liu D.
,
Tian Z.
,
Yan Z.
,
Wu L.
,
Ma Y.
,
Wang Q.
,
Liu W.
,
Zhou H.
, and
Yang C.
, Bioorg. Med. Chem. , 2013 , 21 , 2960 .
18.
Uesato S.
,
Hashimoto Y.
,
Nishino M.
,
Nagaoka Y.
, and
Kuwajima H.
, Chem. Pharm. Bull. , 2002 , 50 , 1280 .
19.
Yamanaka M.
, and
Aoyama R.
, Bull. Chem. Soc. Jpn. , 2010 , 83 , 1127 .
20.
Guercio G.
,
Bacchi S.
,
Perboni A.
,
Leroi C.
,
Tinazzi F.
,
Bientinesi I.
,
Hourdin M.
,
Goodyear M.
,
Curti S.
,
Provera S.
, and
Cimarosti Z.
, Org. Process Res. Dev. , 2009 , 13 , 1100 .
21.
Li R.S.
,
Martin M. P.
,
Liu Y.
,
Wang B. L.
,
Patel R. A.
,
Zhu J. Y.
,
Sun N.
,
Pireddu R.
,
Lawrence N. J.
,
Li J. N.
,
Haura E. B.
,
Sung S. S.
,
Guida W. C.
,
Schonbrunn E.
, and
Sebti S. M.
, J. Med. Chem. , 2012 , 55 , 2474 .
22.
Zhang Y.
,
Anderson M.
,
Weisman J. L.
,
Lu M.
,
Choy C. J.
,
Boyd V. A.
,
Price J.
,
Sigal M.
,
Clark J.
,
Connelly M.
,
Zhu F.
,
Guiguemde W. A.
,
Jeffries C.
,
Yang L.
,
Lemoff A.
,
Liou A. P.
,
Webb T. R.
,
DeRisi J. L.
, and
Guy R. K.
, Med. Chem. Lett. , 2010 , 1 , 460 .
23.
Velavan A.
,
Sumathi S.
, and
Balasubramanian K. K.
, Org. Biomol. Chem. , 2012 , 10 , 6420 .
24.
Walsh D.A.
,
Green J. J. B.
,
Franzyshen S. K.
,
Nolan J. C.
, and
Yanni J. M.
, J. Med. Chem. , 1990 , 33 , 2028 .
25.
Smith D.T.
,
Shi R.
,
Borgens R. B.
,
McBride J. M.
,
Jackson K.
,
Byrn S. R.
, Eur. J. Med. Chem. , 2005 , 40 , 908 .