Abstract
Objective
The objective of this study was to evaluate the cost-effectiveness of triptorelin versus leuprolide in the treatment of advanced prostate cancer.
Methods
Based on the results of a clinical study, we built a model in which two cohorts of patients received triptorelin (3.75 mg) or leuprolide (7.5 mg). The agents were injected intramuscularly every 28 days. The analysis was conducted from the perspective of the Italian National Health Service. We considered the efficacy of treatments (overall survival) and direct medical costs (pharmacological and administration costs, value year 2015). Sensitivity and threshold analyses on key clinical and economic parameters were performed.
Results
The model results showed that triptorelin increased life expectancy compared to leuprolide (0.972 LYs vs. 0.925 LYs). Triptorelin showed the higher pharmacological treatment cost (€953.86 vs. €882.91). The incremental cost-effectiveness ratios for life-years gained of triptorelin were €1,506.87. Sensitivity analyses confirmed robustness of results.
Conclusions
This economic evaluation suggests that triptorelin is cost-effective versus leuprolide in the treatment of advanced prostate cancer.
Introduzione
Il tumore della prostata è una delle neoplasie più frequenti al mondo e una delle principali cause di morbilità e mortalità nella popolazione di sesso maschile (1-3). Secondo l'ultimo aggiornamento delle Linee Guida dell'Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), a partire dagli anni 2000 si è registrato un trend di aumento dell'incidenza, dovuto a un invecchiamento della popolazione e al contestuale maggior utilizzo di specifici test (PSA) che ne hanno permesso una più precoce diagnosi (4). In Italia, il tumore della prostata colpisce prevalentemente i maschi con più di 50 anni (5). Nel 2013 erano attesi circa 36.000 nuovi casi e 9000 decessi. Sebbene esso occupi il primo posto per incidenza, il tumore della prostata si trova al terzo posto in termini di mortalità (associata prevalentemente a maschi con più di 70 anni) (4).
L'eziologia del carcinoma prostatico è multifattoriale ed è il risultato di una complessa interazione di fattori genetici (responsabili della familiarità e della diversa incidenza nelle razze umane) e ambientali (fattori dietetici, cancerogeni presenti nell'ambiente). Tra i fattori di rischio più importanti ricordiamo l'età, la razza [quella nera è più a rischio a causa dei più elevati livelli circolanti di androgeni, di diidrotestosterone (DHT) e di 5-alfa reduttasi], la storia familiare di tumore della prostata, i fattori genetici, lo stile di vita e i fattori ormonali [elevati livelli circolanti di testosterone e di IGF-1 (
Gli agonisti dell'LHRH agiscono bloccando la produzione dell'ormone luteinizzante (LH), con cui l'ipofisi stimola l'attività dei testicoli, che smettono così di produrre ormoni. La somministrazione avviene in genere sotto forma di iniezione sottocutanea o intramuscolare. A differenza dell'orchiectomia bilaterale l'effetto di questi medicinali può essere reversibile.
Triptorelina e leuprorelina sono due analoghi dell'LHRH che possono essere utilizzati nel trattamento del tumore della prostata e dei suoi secondarismi, in cui sia indicata la soppressione della produzione di testosterone. Nonostante le molte similitudini e la comune classificazione ATC (L02AE), essi presentano importanti differenze (caratteristiche farmacocinetiche, modalità e frequenza di somministrazione, conservazione, preparazione e
La presente analisi è quindi finalizzata a valutare se la scelta di iniziare la terapia con triptorelina rispetto a leuprorelina possa determinare un'allocazione più efficiente delle risorse a disposizione del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) italiano nel trattamento del tumore alla prostata in stadio avanzato in pazienti adulti in cui sia indicata la soppressione della produzione di testosterone.
Metodi
Premessa
Con la finalità di confrontare le due alternative considerate è stata condotta un'analisi di costo-efficacia incrementale assumendo come prospettiva di riferimento quella del SSN (12). Ne consegue che sono stati valutati i soli costi diretti sanitari, la cui stima è riferita al 2015. Come misura di
Efficacia
Lo studio clinico, multicentrico, randomizzato condotto da Heyns e colleghi (11) ha confrontato l'efficacia e la tollerabilità delle formulazioni mensili di triptorelina e leuprorelina nel trattamento di pazienti adulti con tumore alla prostata in stadio avanzato (stadio C o D) definito come T3-4NXMX, TXN1-3MX, o TXNXM1.
In totale, 284 pazienti (popolazione
Lo studio clinico ha inoltre stimato l'incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento somministrato. Tale analisi è stata condotta su tutti i pazienti (n = 284). Nel gruppo triptorelina 131 (93,6%) pazienti hanno riportato 670 eventi avversi, mentre nel gruppo leuprorelina il numero di eventi avversi associati a 137 (95,1%) pazienti è stato di 734. L'incidenza degli eventi avversi sistemici è risultata simile tra i due gruppi, fatta eccezione per i disordini del sistema respiratorio (triptorelina: 14,3%, leuprorelina: 23,6%; p = 0,045). In entrambi i casi la maggior parte degli eventi avversi è stata di intensità lieve o moderata. Gli Autori concludono affermando che il profilo degli eventi aversi è pressoché sovrapponibile per i due analoghi; per tale motivo questa ulteriore voce di costo non è stata presa in considerazione nella presente analisi economica.
Modello di efficacia
In conformità con la durata di osservazione dello studio clinico (11) e con l'obiettivo di valutare dopo 1 anno le principali differenze espresse in termini di
È stato sviluppato uno specifico modello di simulazione che ha stimato le curve di sopravvivenza per ognuno dei due trattamenti estrapolando all'anno (curva logaritmica) i risultati dello studio clinico (11). Tali dati, calcolati facendo riferimento alle rispettive curve di Kaplan-Meier (11), sono stati poi incorporati nella presente analisi di costo-efficacia per determinare gli anni di vita guadagnati (LY). Le Figure 1 e 2 mostrano i risultati dell'estrapolazione delle curve di sopravvivenza a 12 mesi per triptorelina (96,1%) e leuprorelina (88,7%), rispettivamente pari a 0,972 LY e a 0,925 LY.
Estrapolazione curva di sopravvivenza a 12 mesi di triptorelina.
Estrapolazione curva di sopravvivenza a 12 mesi di leuprorelina.
Consumo di risorse e valorizzazione
Sono stati valutati i costi di acquisto e di somministrazione dei due analoghi dell'LHRH, mentre – poiché l'incidenza degli eventi avversi associati alla terapia farmacologica somministrata è risultata simile nei due gruppi di trattamento – non è stato considerato alcun costo per la loro gestione (11).
Il costo per l'utilizzo di triptorelina e di leuprorelina è stato calcolato in base ai rispettivi dosaggi di somministrazione (11) moltiplicati per i relativi costi di acquisto (Tab. I). Questi ultimi corrispondono al prezzo medio di cessione al SSN al netto degli sconti obbligatori di legge e di eventuali altri sconti concessi alle strutture sanitarie.
Farmaci antitumorali: dosaggi e costi di trattamento
IM = intramuscolare.
Decapeptyl® 3,75 mg polv. e solv. per sosp. iniett, a rilascio prol. im 1 fl. polv. +1 fiala solv. 2 ml.
Eligard® 7,5 mg iniett. 1 kit con 1 sir. prer. polv. + 1 sir. prer. solv. in vaschetta termoformata.
Poiché entrambi gli analoghi dell'LHRH vengono somministrati tramite iniezione, quale valorizzazione dell'attività di somministrazione è stato considerato, come
Analisi di sensibilità
Come avviene ogni qual volta si utilizzi un modello di simulazione, per valutarne la solidità è stata condotta un'ampia analisi di sensibilità.
Dato che i due analoghi dell'LHRH, come indicato nelle rispettive schede tecniche, possono essere somministrati anche con un dosaggio trimestrale (triptorelina: 11,25 mg; leuprorelina: 22,5 mg), l'analisi del caso base è stata ripresentata considerando i costi associati a queste ulteriori formulazioni (triptorelina: €210,91; leuprorelina: €173,63), nell'ipotesi di pari efficacia con i rispettivi dosaggi mensili.
Affinché l'analisi di costo efficacia sia rappresentativa dell'attuale scenario terapeutico, sono stati considerati altri due
È stata infine condotta un'analisi della soglia per valutare a fronte di quale riduzione del tasso di sopravvivenza il costo incrementale per anno di vita guadagnato di triptorelina sia superiore al limite superiore della soglia di accettabilità considerata a livello nazionale (€25.000-€40.000) (13), nell'ipotesi di una sostanziale parità di qualità della vita dei pazienti nei 12 mesi di trattamento con le due specialità.
Risultati
Analisi di costo efficacia incrementale
La Tabella II presenta i risultati di efficacia e di costo di trattamento stimati dal modello di simulazione nel trattamento di pazienti adulti con tumore alla prostata in stadio avanzato. Considerando un orizzonte temporale di 1 anno (12 mesi), triptorelina è caratterizzata, rispetto a leuprorelina, da un aumento di efficacia di 0,047 LY a fronte di un costo incrementale di €70,95, determinando così un rapporto di costo efficacia incrementale (ICER) per LY guadagnato di €1.506,87. Tale valore, ipotizzando una simile qualità di vita per i pazienti trattati, è sensibilmente inferiore alla soglia considerata a livello nazionale, pari a €25.000-€40.000 (13).
Risultati dell'analisi di costo efficacia
LY = life year.
Analisi di sensibilità
La Tabella III riporta in dettaglio i risultati dell'analisi di sensibilità. In tutti i confronti la variazione del rapporto di costo efficacia incrementale per anno di vita guadagnato è risultata minima rispetto al caso base, fatta eccezione quando è stato considerato il dosaggio trimestrale o quando il confronto di triptorelina è stato condotto rispetto a Leptoprol® (dosaggio mensile). Anche in questi due ultimi casi, comunque, triptorelina determina sempre un ICER per LY inferiore al valore soglia di €25.000-€40.000 (13).
Analisi di sensibilità: risultati
LY = life year.
Infine, considerando il risultato dell'analisi della soglia, si nota come a fronte di una riduzione maggiore del 6,5% del rispettivo tasso di sopravvivenza a 12 mesi (89,8% rispetto al valore del caso base di 96,1%), triptorelina determinerebbe un ICER per LY superiore a €40.000.
Discussione
La presente analisi ha fornito una stima del rapporto di costo efficacia (incrementale) di triptorelina rispetto a leuprorelina nel trattamento del tumore della prostata in stadio avanzato in pazienti adulti in cui sia indicata la soppressione della produzione di testosterone. Il confronto è stato condotto per mezzo di un modello di simulazione che, sulla base dell'estrapolazione delle relative curve di sopravvivenza e dei rispettivi costi di trattamento, ha determinato, nel caso base, rispetto a leuprorelina, un costo incrementale per anno di vita guadagnato di triptorelina pari a €1.506,87. Tale risultato, nell'assunzione che la qualità di vita nei 12 mesi di trattamento non sia differente in base al trattamento ricevuto, oltre a essere inferiore al valore soglia nazionale proposto dal gruppo di lavoro AIES (€25.000-€40.000) (13), è risultato più basso anche della soglia di €10.000, al di sotto della quale la letteratura internazionale tende a considerare un trattamento ampiamente costo-efficace (14, 15).
Data la struttura semplificata del modello di simulazione, la percentuale di soggetti che sopravvivono a 12 mesi costituisce la variabile in grado di influenzare maggiormente il risultato del caso base. Poiché tale percentuale deriva da un'estrapolazione dei risultati riportati nello studio di riferimento (11), in prima istanza si è cercato di riscontrare tale dato con quello di altri studi pubblicati. Purtroppo l'esito è stato negativo, in quanto lo studio condotto da Heyns e colleghi (11) rappresenta l'unico confronto diretto tra triptorelina e leuprorelina nel trattamento del tumore alla prostata in stadio avanzato in pazienti adulti. Vista però la necessità di valutare l'incertezza associata alla sopravvivenza, è stata condotta un'analisi della soglia per stimare fino a quale riduzione della relativa percentuale, triptorelina rimanesse l'opzione costo-efficace (ICER per LY inferiore a €40.000). Si è visto come, a fronte di una riduzione superiore al 6,5% della sopravvivenza con triptorelina (89,8% rispetto al valore del caso base di 96,1%), il relativo ICER per LY supererebbe la soglia di €40.000 (13). Va precisato però che una riduzione del 6,5% determinerebbe una sopravvivenza praticamente simile tra i due analoghi dell'LHRH, controvertendo di fatto il risultato trovato da Heyns e colleghi (11).
L'analisi di sensibilità non si è soffermata solo sull'indagine della sopravvivenza, ma è stata condotta valutando altri scenari. I due analoghi dell'LHRH, oltre che in quella mensile (considerata dallo studio clinico) (11), sono disponibili anche nella formulazione trimestrale. Poiché la differenza di costo esistente tra le formulazioni trimestrali di triptorelina e leuprorelina è maggiore (€37,29) di quella delle formulazioni mensili (€2,23), si è ritenuto opportuno verificare quanto l'eventuale utilizzo del dosaggio trimestrale potesse influenzare il risultato del caso base. Come prevedibile, a fronte di un maggior differenziale tra i costi di trattamento a sfavore di triptorelina, il relativo ICER per LY aumenta sensibilmente passando da €1.506,87 a €3.697,05. Nonostante ciò, l'ICER di triptorelina rimane sempre abbondantemente inferiore alla soglia di accettabilità (13). Quest'ultimo risultato è stato determinato adottando l'ipotesi di pari efficacia tra dosaggi trimestrali e rispettivi dosaggi mensili.
Infine, l'analisi di sensibilità ha calcolato l'ICER per LY di triptorelina rispetto a Enantone® e a Leptoprol®: due specialità farmaceutiche contenenti leuprorelina non considerate nello studio clinico (11), ma in commercio in Italia. Per entrambe è stata ipotizzata la stessa efficacia di leuprorelina con dosaggio mensile da 7,5 mg. Nel confronto rispetto a Enantone®, l'ICER di triptorelina è risultato più basso rispetto a quello calcolato nel caso base (€1.025,81 vs €1.506,87), mentre nel confronto con Leptoprol® l'ICER di triptorelina è aumentato sensibilmente (€6.317,51). In entrambi i confronti triptorelina rimane sempre l'alternativa costo-efficace.
Nella presente analisi non sono stati considerati i costi per terapie concomitanti o per altre risorse sanitarie (ricoveri, visite
I risultati dell'analisi di costo efficacia qui presentati devono essere letti alla luce di un ultimo limite, ovvero l'assunzione che la popolazione arruolata nello studio clinico condotto in Sud Africa sia simile a quella italiana, e che conseguentemente i risultati di efficacia siano applicabili al contesto italiano. Si riporta a giustificazione di tale assunzione la mancanza in letteratura di studi simili condotti sulla popolazione italiana.
Conclusioni
Il risultato della presente valutazione economica condotta nella prospettiva del SSN italiano ha confermato il buon profilo di costo efficacia di triptorelina rispetto a leuprorelina, individuando in essa una valida opzione nel trattamento del tumore alla prostata in stadio avanzato in pazienti adulti in cui sia indicata la soppressione della produzione di testosterone.
Sarebbe peraltro opportuno che la maggiore sopravvivenza a breve termine dei pazienti trattati con triptorelina venisse confermata da ulteriori evidenze condotte sul lungo periodo.
Footnotes
Financial support: This research was made possible by the financial support of IPSEN S.p.A.
Conflict of interest: The author has no conflict of interest to declare.