Abstract
A facile method for the synthesis of N-(5-chloropyridin-2-yl)-2-(4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzamido)-5-methoxybenzamide (Betrixaban) from 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid is achieved by reduction, acylation, chlorination, acylation and the formation of the amidine. A dechlorinated impurity is avoided in this method. Using tetrahydrofuran as the solvent in the four steps makes its recovery easier. The total yield of the target compound is about 40% and this method is suitable for large-scale production.
Keywords
References
1.
Mann K.G.
,
Jenny R. J.
,
Krishnaswamy S.
Annu. Rev. Biochem. , 1988 , 57 , 915 .
2.
Zhang P.
,
Huang W.
,
Wang L.
,
Bao L.
,
Jia Z. J.
,
Bauer S. M.
,
Goldman E. A.
,
Probst G. D.
,
Song Y.
,
Su T.
,
Fan J.
,
Wu Y.
,
Li W.
,
Woolfrey J.
,
Sinha U.
,
Wong P. W.
,
Edwards S. T.
,
Arfsten A. E.
,
Clizbe L. A.
,
Hollenbach S. J.
,
Scarborough R. M.
, and
Zhu B. Y.
, Bio. Med. Chem. Lett. , 2009 , 19 , 2179 .
3.
Mann K. G.
,
Butenas S.
, and
Brummel K.
, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , 2003 , 23 , 17 .
4.
Palladino M.
,
Merli G.
, and
Thomson L.
, Expert Opin. Investig. Drugs , 2013 , 22 , 1465 .
5.
Turpie A. G. G.
,
Bauce K. A.
,
Davidson B. L.
,
Fisher W. D.
,
Gent M.
,
Huo M. H.
,
Sinha U.
, and
Gretler D. D.
, Thromb. Haemost. , 2009 , 101 , 68 .
6.
Lam Y. Y.
,
Ma T. K. W.
, and
Yan D. P.
, Int. J. Cardiol. , 2011 , 150 , 4 .
7.
Siegal D. M.
, and
Cuker A.
, Drug. Discov. Today , 2014 , 19 , 1465 .
8.
Chan N. C.
,
Hirsh J.
,
Ginsberg J. S.
, and
Eikelboom J. W.
, Future Cardiol. 2014 , 10 , 43 .
9.
Denas G.
, and
Pengo V.
, Expert Opin. Investig. Drugs , 2013 , 22 , 1281 .
10.
Connolly S. J.
,
Eikelboom J.
,
Dorian P.
,
Hohnloser S. H.
,
Gretler D. D.
,
Sinha U.
, and
Ezekowitz M. D.
, Eur. Heart. J. , 2013 , 34 , 1498 .
11.
Gras J.
, Drug, Future. , 2012 , 37 , 761 .
12.
Kanter J. P.
,
Suizno K.
, and
Zuberi S. S.
, WO Patent 2008057972, 2008 .
13.
Pandey A.
,
Leitao E. P. T.
,
Rato J.
, and
Song Z. J.
, WO Patent 2011084519, 2011 .
14.
Zhao H.
,
Chun Q. Q.
,
Wang H.
, and
Shang Z. H.
, Zhongguo Xinyao Zazhi , 2014 , 23 , 2902 .
15.
Chen D. F.
,
Hui S.
,
Hu Z. P.
,
Gao B. K.
,
Cheng R.
,
Jia X. M.
,
Liu X. F.
,
Luo J.
, and
Xiang Z. X.
, CN Patent 104693114 A, 2015 .
16.
Babu Y. R.
,
Bhagavanraju M.
,
Reddy G. D.
,
Peters G. J.
, and
Prasad V. V. S. R.
, Arch. Pharm. Chem. Life Sci. , 2014 , 347 , 624 .
17.
Molina P.
,
Díaz I.
, and
Tárraga A.
, Tetrahedron , 1995 , 51 , 5617 .
18.
Jeon M. K.
,
Kim M. S.
,
Kwon J. J.
,
Gong Y. D.
, and
Lee D. H.
, Tetrahedron , 2008 , 64 , 9060 .
19.
Sarma P. K. S.
,
Acharya V. P.
,
Kasibhatla S. R.
,
Tiwari A.
,
Reddy V. N.
, and
Bischoff A.
, WO Patent 2010127208, 2010
20.
Kudelko A.
, and
Wróblowska M.
, Tetrahedron. Lett. 2014 , 55 , 3252 .
21.
Zhang R.
,
Lei L.
,
Xu Y. G.
,
Hua W. Y.
, and
Gong G. Q.
, Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2007 , 17 , 2430 .
22.
Lee J. H.
,
Kang S.
,
Lee J. Y.
, and
Jung J. H.
, Soft. Matter. , 2012 , 8 , 6557 .
23.
Sun X. C.
,
Qiu J.
,
Strong S. A.
,
Green L. S.
,
Wasley J. W. F.
,
Colagiovanni D. B.
,
Mutka S. C.
,
Blonder J. P.
,
Stout A. M.
,
Richards J. P.
,
Chun L.
, and
Rosenthal G. J.
, Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2011 , 21 , 3671 .
24.
Ashton M.J.
,
Cook D. C.
,
Fenton G.
,
Karlsson J. A.
,
Palfreyman M. N.
,
Raeburn D.
,
Ratcliffe A. J.
,
Souness J. E.
,
Thurairatnam S.
, and
Vicker N.
, J. Med. Chem. , 1994 37 , 1696 .
25.
Kohl B.
,
Mueller B.
, and
Palosch W.
, WO Patent 2004080967, 2004 .
26.
Chen G. Y.
,
Zhou Y. W.
,
Cai C. L.
,
Lu J.
, and
Zhang X.
, Molecules , 2014 , 19 , 5674 .
27.
Shriner R. L.
, and
Neumann F. W.
, Chem. Rev. , 1944 , 35 , 351 .
28.
Vitale P.
,
Nunno L. D.
, and
Scilimati A.
, Tetrahedron , 2011 , 67 , 6944 .
29.
Morrison A.
, and
Mulholland T. P. C.
, J. Chem. Soc. , 1958 , 1702 .